Expressão Gênica – Epigenética

 

Rudolf Haussmann, Professor aposentado da Universidade de Freiburg, Alemanha rudolf.hausmann@uni-freiburg.de

Beatriz Fernandes (Tradução)– biaferfer@gmail.com

 Antes que o sequenciamento do DNA humano ficasse pronto no ano 2000, falava-se em 100.000 genes, mas agora sabemos que são aproximadamente 20.000 os genes que contem a informação necessária à construção de um ser humano. O programa dinâmico que transforma um óvulo fecundado numa pessoa adulta tornou-se o grande projeto da ciência, uma vez que a informação estática da sequência já estava desvendada.

 Antes de qualquer coisa é bom lembrar que o princípio já está estabelecido: tudo se baseia tão somente na interação de macromoléculas portadoras da informação, isto é, dos ácidos nucleicos, DNA e RNA, e das proteínas por eles codificadas. Não é necessário apelar para novas forças desconhecidas da natureza, ainda menos para milagres. Apesar de não deixar de ser um milagre imaginar que uma pequenina esfera com o diâmetro de 1/10 de milímetro se desenvolva em um ser humano cujo semblante já estava estabelecido nas fitas de DNA de aproximadamente 2 metros de comprimento, localizadas no núcleo do ovócito (veja p. ex., gêmeos univitelinos, tão semelhantes). Os detalhes moleculares desse “milagre” são hoje uma fonte inesgotável para a pesquisa. Cada um dos 20.000 genes tem uma ou mais funções exercidas a cada momento, em cada local e nas diferentes linhagens celulares, resultando numa ampla gama de interações. Como é regulada a sequência de eventos? Quem regula quem, que por sua vez é regulado quando e como, por quem? São bilhões de eventos que podem ser descritos no nível molecular. É necessário ser louco para ousar esse trabalho? O mundo está cheio de loucos.

 Um dos primeiros exercícios consiste em caracterizar os elementos controladores de um único gene. Estes se encontram normalmente na mesma fita que codifica o gene. Nesse caso são chamados de elementos ou fatores que agem em “cis”. Uns dos exemplos são os promotores que se posicionam logo antes (a montante) do gene e constituem a sequência na qual a RNA polimerase se liga. Há também sequências estimuladoras (enhancers), silenciadoras, reguladoras de splicing, e outras que também se situam na mesma fita do gene em questão, podendo, nestes casos, localizarem-se a uma distância considerável. Há ainda os elementos trans-ativos, como moléculas pequenas de RNA sem função codificadora, ou proteínas, que são capazes de influenciar os elementos cis-ativos de diversas maneiras. Em suma, os assim-chamados fatores de transcrição tem influência e interagem dentro de uma hierarquia complexa, que provavelmente ultrapassa a capacidade de entendimento humano.

 Também é crucial para a expressão de um gene o estado de empacotamento do DNA dentro dos cromossomos. O DNA está sempre empacotado nos assim-chamados nucleossomos, que são pequenos novelos proteicos compostos por histonas, em volta dos quais o DNA está enrolado. A expressão pode ser influenciada química e enzimaticamente.

 As histonas podem ser especificamente metiladas e acetiladas. O DNA, por sua vez, pode ser metilado ou não metilado. Com isto algumas regiões ficam expostas e acessíveis à expressão enquanto outras ficam escondidas e, portanto, silenciosas. Geralmente os segmentos acetilados são expressos, enquanto que os metilados estão reprimidos, mas há exceções. Usualmente o padrão de metilação e acetilação de segmentos do cromossomo de uma célula é passado para sua descendência, mas não é sempre o caso. Assim, em um dado cromossomo é possível se encontrar secções inteiras acessíveis à ativação (eucromatina) ou secções que, em princípio, permanecem inativas. As secções que não são expressas são denominadas heterocromatina, sendo que esse estado pode ser constitutivo, isto é, permanecer inativo em todas as células descendentes, ou facultativo, sendo possível que a inativação seja desfeita.

 A ativação de vários genes em diferentes células de um embrião em estágio inicial leva à formação das primeiras camadas germinativas de onde se desenvolverão os tecidos. Em zigotos muito precoces, no estado da blástula, as células (células-tronco) ainda são acessíveis a muitas possibilidades alternativas quanto à expressão gênica, isto é, à ativação ou inativação. Assim elas têm o potencial de se diferenciar dando origem a um grande número de tecidos diferentes (como é feito um olho? um fígado? um dente?). Para a pesquisa isso significa um grande número de possibilidades experimentais, de intervir na sequência do programa da expressão gênica, talvez sendo possível utilizá-las para fins terapêuticos (terapia gênica), se bem que, depois de todo esforço de muitos anos não se conseguiu nada além de expectativas promissoras. A maneira como seria possível reprogramar o padrão de expressão nas células ainda está em seus primórdios. Mas mesmo que no futuro conseguíssemos sucessos impensáveis nesse campo e doenças como diabetes, a síndrome de Alzheimer e a doença de Parkinson pudessem ser tratadas eficientemente, ainda assim poderíamos argumentar que o sofrimento de muitos pacientes seria estendido e não aliviado.

 Toda a temática envolvendo mudanças hereditárias no padrão de expressão de um segmento de DNA, sem que haja intervenção na sequência de nucleotídeos, é chamada de epigenética. Hoje em dia estão sendo criados novos institutos de pesquisa que se dedicam à epigenética.

homunculo2 (2) A expressão “epigenética” já havia sido cunhada na teoria de Caspar Freidrich Wolff (1733-1794) que trabalhou em Berlim e St. Petersburgo. Nela ele defendia a existência de uma assim chamada “força essencial” (“vis essentialis”) que atua na formação do feto a partir de uma substância não-diferenciada, teoria essa que batia de frente com a teoria do “Homunculus in Sperma”, muito cultuada na época (figura ao lado, modificada a partir de Nicolas Hartsoeker, 1656-1725).

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  Veja aqui um comentário sobre epigenética no Scientific American, onde as fotos de dois camundongos, geneticamente idênticos, apresentam pelagem diferente devido a modificações epigenéticas.

 Visite a página da Universidade de Utah, USA, sobre Epigenética.

 What is epigenetic?

 CTCF: an architectural protein bridging genome topology and function – artigo de revisão sobre o CTCF, um regulador da transcrição e da arquitetura da cromatina.