Telomerase e ATM kinase: fontes da juventude?

Chris Bonato, 2015  gaia@aprendendobiologia.com.br

A informação genética está contida em moléculas de DNA dupla-fita bastante longas. Para se acomodarem no espaço exíguo do núcleo das células eucarióticas as moléculas de DNA são empacotadas em torno de moléculas proteicas específicas (histonas). Tais estruturas podem ser visualizas ao microscópio uma vez que ficam fortemente coradas quando corantes específicos são utilizados. Estes corpos (Soma) compactos, passíveis de serem coloridos (Chroma) foram denominados Cromossomos (do grego). Os humanos possuem 23 pares de cromossomos lineares (46 cromossomos) em cada núcleo de cada uma de suas células somáticas.

eukaryotic-chromosomes

Que tal assistir o fenômeno de empacotamento do DNA formando o Cromossomo e algumas notas sobre replicação da molécula em Chromosomes and Replication Notes?

telomere_TTAGGG4-01 (1)

Nos terminais de cada um dos cromossomos é encontrada uma série de sequências repetidas de DNA que não codificam nenhum gene. Em humanos a sequência que se repete é TTAGGG. Tal série nos terminais cromossômicos – que abarca milhares de nucleotídeos pareados (TTAGGG/AATCCC) terminando com uma protrusão de fita simples de aproximadamente 200 nucleotídeos  (O´Connor, 2008) - estabelece uma estrutura denominada Telômero. Os Telômeros protegem os terminais cromossômicos de problemas eventuais como ruptura dos terminais ou adesão de um terminal cromossômico a outro, o que  misturaria e destruiria informações gênicas.

Acontece que a cada replicação dos cromossomos pode haver perda de DNA nos terminais, uma vez que as DNA polimerases (enzimas que duplicam a dupla fita de DNA a partir de um molde), agregam nucleotídeos no sentido 5’ -> 3’ a partir de um primer (RNA), utilizando como molde a fita 3’ -> 5’ (fita leading), com síntese contínua de DNA. No caso da fita molde com sentido 5´-> 3´(fita lagging), a síntese é descontínua e vários primers são adicionados conforme o garfo de replicação se abre. O preenchimento da lacuna no terminal fica prejudicado. Assim, a cada ciclo de divisão celular, pequenas sequências terminais do DNA podem ser perdidas.

 Excelente aula para recordar os mecanismos básicos da replicação do DNA: DNA Replication

Todavia, a manutenção do comprimento do Telômero é essencial à viabilidade celular, então, o encurtamento que ocorre durante a divisão celular é equilibrado pela Telomerase, enzima que adiciona as sequências TTAGGG aos terminais cromossômicos (Greider & Blackburn, 1985). O delicado balanço de encurtamento e alongamento telomérico é regulado por intrincados mecanismos de retroalimentação que estabelecem o equilíbrio dinâmico do comprimento do Telômero.

 Entendendo a replicação no Telômero: Telomere Replication

Telômeros criticamente curtos induzem resposta de Reparo  a danos ao DNA, de Senescência (envelhecimento) e de Apoptose (morte celular). Em humanos, síndromes de encurtamento do Telômero provocam doenças degenerativas relacionadas com a idade. Por outro lado, algumas Células Cancerosas evitam a morte celular aumentando a expressão da Telomerase ou de outro mecanismo que mantenha o tamanho do Telômero. Portanto, a ação da Telomerase deve ser estritamente regulada uma vez que está envolvida diretamente com a viabilidade celular.

Mesmo assim, cada vez que as células se dividem os Telômeros encurtam um pouquinho! Como se fosse uma contagem do tempo… Sabemos pouco, ainda. Interessante dar uma olhada na discussão a seguir:

Are Telomeres The Key To Aging And Cancer?

No entanto, novidades têm surgido. Em artigo publicado em novembro de 2015, Lee et al., demonstraram que o alongamento do Telômero requer também a ação da enzima ATM Kinase. Testes realizados tanto com células humanas como de camundongos mostraram que adição de novos TTAGGG nos terminais requer ATM Kinase; que o bloqueio da ATM Kinase diminui o alongamento dos Telômeros e que esta diminuição não é devida a um decréscimo na atividade da enzima Telomerase; que a ativação da ATM Kinase por Olaparib aumenta o alongamento.

A enzima ATM Kinase já era conhecida como um regulador central da resposta celular ao dano do DNA e à disfunção do Telômero. Ao reconhecer o dano a ATM sinaliza a parada do ciclo celular e induz vias de reparo. Os novos ensaios demonstram que a ATM Kinase atua na adição do Telômero propriamente dito e abrem a perspectiva de outros possíveis reguladores do processo que permitiriam, futuramente, abordagens farmacológicas de manipulação do comprimento do Telômero para o tratamento de doenças relacionadas ao seu encurtamento.

A proposta dos autores é que o alongamento do Telômero é um processo de reparo continuado que impede os Telômeros de se tornarem criticamente curtos e que tanto a Telomerase como a ATM Kinase são importantes no processo.

Já passamos dos 60 para os 90. Chegaremos aos 200? É este o objetivo?